Угроза: мыстановимся устойчивы кантибиотикам

29.11.2017 Наука и жизнь

Доклад председателя совета директоров ВОЗ Маргарет Чен «Устойчивость к противомикробным препаратам в ЕСи в мире» на прошедшей в 2012 году в Копенгагене конференции «Борьба с устойчивостью к противомикробным препаратам — время функционировать» произвел эффект разорвавшейся бомбы. Не смотря на то, что скорее это было похоже на вскрытие в далеком прошлом назревшего нарыва: то, что микробы скоро покупают устойчивость к антибиотикам, Александр Флеминг увидел еще перед тем, как на протяжении Второй мировой началось производство пенициллина.

Пара десятков лет по окончании появления пенициллина фармакологи разрабатывалиновые антибиотики, доктора — удачно их использовать, и к концу 1970-х казалось, что инфекционным заболеваниям не так долго осталось ждать настанет финиш но финиш настал оптимистичным прогнозам. Тем более что активная разработка более действенных модификаций известных классов антибиотиков по многим, а также денежным обстоятельствам в последние десятилетия неспешно уменьшалась.

А последний новый класс — фторхинолоны — показался в первой половине 80-ых годов двадцатого века.Угроза: мыстановимся устойчивы кантибиотикам Да и их с того времени лишь модифицировали и совершенствовали.

Рост числа устойчивых штаммов эксперты обсуждали и 20, и 30 лет назад, но практически во всех случаях в узкоспециализированных научных изданиях. В 2001 году, в то время, когда стало совсем ясно, что фармпромышленность проигрывает в гонке с патогенами, ВОЗ опубликовала Глобальную стратегию по сдерживанию кризиса резистентности к противомикробным препаратам. Но призыв безотлагательно приступить к решению проблемы совпал с письмами 11 и терактами сентября со спорами сибирской язвы, перевёдшими внимание правительств и общественности на борьбу с терроризмом.

Лишь по окончании конференции в Копенгагене в массмедиа наконец началась паника. И не смотря на то, что в популярных статьях кошмары будущего финиша света довольно часто очень сильно преувеличивают, шумиха около наступления постантибиотиковой эры отправилась на пользу разработчикам антимикробных средств: о проблеме задумались не только эксперты, но и грантодатели, и фармкомпании.

Самые страшные

В опубликованном в осеннюю пору 2013 года Центрами по профилактике и контролю болезней США (CDC) докладе «Угроза устойчивости к антибиотикам В США» (Antibiotic resistance threats in the United States, 2013) перечислено около 15 самые опасных и распространенных групп и штаммов «супермикробов», распределенных по трем степеням угрозы здоровью населения.

К первой группе — микробов, «воображающих громаднейшую угрозу и требующих немедленного реагирования» — авторы отнесли возбудителей псевдомембранозного гонореи и колита, и энтеробактерии.

Clostridium difficile, возбудитель псевдомембранозного колита. По окончании курса лечения антибиотиками от каждый болезни и позванного им подавления обычной микрофлоры эта зараза может проявиться во всем диапазоне кишечных расстройств, от довольно надёжной диареи до перфорации кишки. В 2000 году показался особенно заразный штамм клостридии, устойчивый к фторхинолоновым антибиотикам.

Ежегодные утраты от данной инфекции в Соединенных Штатах, по последним данным, около 250?000 заболевших, миллиард долларов на их лечение и 14?000 погибших.

Энтеробактерии (бактерии рода Klebsiella и патогенные штаммы кишечной палочки), устойчивые к самые сильнодействующим антибиотикам — карбапенемам. В год — 9000 случаев, 600 смертей.

Neisseria gonorrhoeae. Настоящее число заболевших гонореей в Соединенных Штатах эксперты оценивают приблизительно в 820?000 в год — практически втрое больше, чем по официальной статистике. Распространенность самолечения и нелеченных из-за бессимптомного течения заболевания случаев ускорили рост числа штаммов гонококка, устойчивых к одному либо нескольким антибиотикам (на данный момент их — уже 30 процентов).

В 2009 году в Японии был распознан устойчивый к последней надежде венерологов — цефалоспоринам — штамм H041. До тех пор пока он не взял широкого распространения, но в случае если так отправится и дальше

А оно, без сомнений, так и отправится, и без принятия срочных мер самые пессимистичные прогнозы о «мире без антибиотиков» смогут стать действительностью.

Ко второй группе супербактерий, «воображающих большую опастность», авторы доклада отнесли устойчивые к флуконазолу дрожжеподобные грибы рода Candida (а также вид Candida albicans, узнаваемый многим если не по латинскому заглавию, то по русскому слову «молочница») и 11 бактерий, а также самый узнаваемый из супермикробов — метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA). На его долю приходится от 30 до 60 процентов госпитальных зараз, причем не в Африке, а в развитых государствах, где его эволюцию подстегивали особенно деятельно. Около трети заболевших умирают кроме того при самом адекватном лечении.

Прекрасное имя Staphylococcus aureus взял в честь формы колоний при выращивании в культуре («staphyle» — «гроздь винограда», кокки — бактерии округлой формы), а золотистый он вследствие того что, в отличие от большинства бактерий, от природы бесцветных, окрашен в желто-оранжевый цвет за счет пигмента стафилоксантина.

Данный условно-патогенный микроб присутствует на слизистых оболочках и коже 20 процентов населения и, пока с хозяином все в порядке, никак не проявляет собственной зловредной сущности. Но при нарушенном иммунитете, попадании в раны и царапины либо в кровяное русло (к примеру, с инъекцией либо капельницей) он может привести к множеству заболеваний, начиная с кожных зараз и заканчивая смертельно страшными болезнями, от некротического воспаления легких до менингита. А пищевые продукты, в которых размножился S.?aureus, смогут привести к пищевому отравлению впредь до инфекционно-токсического шока.

До появления антибиотиков смертность от стафилококковых зараз в крови либо внутренних органах доходила до 90 процентов. По окончании появления пенициллина она начала понижаться, но к 1950 году устойчивость к пенициллину выработали 40 процентов больничных штаммов, а к 1960-му — уже 80 процентов.

Некое время докторам удалось продержаться за счет новых модификаций антибиотиков того же класса бета-лактамов, но практически через пара месяцев и на них коварный микроорганизм начинал производить гены лактамаз с соответствующей резьбой. Наименование «метициллинрезистентный» ввели, в то время, когда стало ясно, что госпитальные штаммы S.?aureus начали сопротивляться самому новому в то время (1959) представителю бета-лактамов — метициллину.

На это микробам потребовалось всего два года: о первом случае обнаружения MRSA сообщили в 1961-м. Но приблизительно до 1990 года заболевания, вызванные MRSA, оставались уникальностью, и метициллин применяли , тем более что действующие на на данный момент антибиотики вторых классов (к примеру, гликопептиды либо аминогликозиды) имеют через чур много побочных эффектов и/либо неудобны в применении (предусматривают лишь постоянный контроль и внутривенное введение состава крови чтобы не было передозировки). Некое время последней линией обороны был ванкомицин — антибиотик из группы гликопептидов, но уже показались штаммы, устойчивые и к нему.

Приблизительно так же начинается лекарственная устойчивость и у микробов, отнесенных CDC к третьему классу опасности (два штамма стрептококков, устойчивых к эритромицину и клиндамицину, и штамм золотистого стафилококка, устойчивый к ванкомицину). К сожалению, нет никаких оснований сохранять надежду на то, что следующий перечень супермикробов станет меньше.

Кто виноват?

Доктора прописываютантибиотики без необходимости — и по инерции, и для страховки от обвинений в бездействии. В том месте, где антибиотики возможно приобрести без рецепта, больные довольно часто принимают их по собственному разумению. В следствии около 70 процентов антибиотиков используется без оснований (а также при вирусных заразах, не смотря на то, что единственный эффект от для того чтобы «лечения» — появление штаммов бактерий, устойчивых к данному антибиотику).

А также в случае если антибиотики назначены по показаниям, больше половины больных забывают своевременно их принимать и/либо заканчивают лечение раньше положенного срока (Флеминг и об этом сказал как о самом действенном методе выработать у бактерий резистентность к пенициллину).

Громадный вклад в неестественный отбор устойчивых штаммов внесли животноводы: в Северной Америке и в Европе (до введения ЕЭС запрета на использование антибиотиков для профилактики заболеваний и в качестве стимуляторов роста) добрая половина производства противомикробных препаратов трудилась на сельское хозяйство. Итог — не только нечувствительные к антибиотикам заразы, каковые смогут передаваться людям (к примеру, сальмонеллез), но и множество вторых видов микробов (а также патогенных для человека), каковые встретились с устойчивыми штаммами в природе и получили от них гены устойчивости.

Самый страшный путь появления устойчивых штаммов — госпитальные заразы (к ним относятся две из трех вышеперечисленных «сверх-супер-бактерий»). Микробы, выжившие в помещениях, полностью пропитанных переполненных людьми и лекарствами с ослабленным иммунитетом, в особенности скоро теряют чувствительность ко всем видам антибиотиков и, не обращая внимания на ужесточение мер антисептики, легко находят себе новые жертвы. Большая часть супермикробов относятся как раз к госпитальным штаммам.

Что будет, в случае если

Резистентные бактерии обнаруживаются (сначала — как единичные случаи) максимум через пара лет по окончании появления нового антибиотика, а время от времени — еще на стадии его клинических изучений. Из созданных с 1940-х годов приблизительно 150 антибиотиков больше половины фактически утратили эффективность и употребляются на может быть — как препараты первой линии. В случае если заболевание прорвет ее оборону, доктора отступают на вторую линию, позже — на третью.

А новые и (до тех пор пока!) действенные лекарства намного дороже ветхих, время от времени — в сто и более раз.

Размещённый в декабре 2014 года отчет «Антибиотикорезистентность: нужны срочные меры против кризиса для благосостояния и здоровья населения» (Antimicrobial Resistance: Tackling a crisis for the health and wealth of nations), подготовленный по поручению премьера Англии Дэвида Кэмерона исследовательской группой из университета RAND Europe и аудиторской компанией KPMG, ужаснее любого голливудского ужастика.

В первой половине 50-ых годов двадцатьпервого века из-за лекарственной устойчивости в мире (по большей части в бедных Азии и странах Африки) каждый год будут умирать не 700 000 человек, как на данный момент, а 10 млн. Прямой ущерб для глобальной экономики составит в сумме $100−120 трлн, а с учетом косвенных последствий наподобие материнской смертности и роста детской, опасности сепсиса по окончании любых хирургических вмешательств и по большому счету разрушения современной совокупности здравоохранения — вдвое больше. Перед медициной поднимается настоящая возможность отката на полтора века назад, в то время, когда практически добрая половина детей не доживала до года, туберкулез был смертным решением суда и т.?д.

Действительно, сами авторы отмечают, что вычислили пессимистический сценарий — что будет, если не принимать меры по исправлению ситуации . А меры уже принимаются.

Что делать?

То же, что и раньше — разрабатывать новые противомикробные средства, тем более что в развитых государствах под неспециализированным управлением ВОЗ уже приняты программы борьбы с лекарственной устойчивостью, и не бездоказательные, а подкрепленные миллиардными субсидиями. Да и без этого работа не прекращалась, а также благодаря новым способам разработки лекарств, разрешающим довести новый препарат от идеи до аптеки не за 10−15 лет и миллиард американских долларов, а намного стремительнее и дешевле. И антибиотики исследователи не планируют списывать в архив: в 2014 году FDA одобрило четыре новых антибиотика, и еще пара десятков, а также новых классов, находятся на различных этапах изучений.

В 2006 году из одного из видов стрептомицетов — актинобактерий, благодаря которым создано множество антибиотиков, от стрептомицина (второго по окончании пенициллина) до новейших (к примеру, неомицина и хлорамфеникола), выделили две перспективные молекулы ацилдепсипептидов (ADEP). В отличие от известных антибиотиков, они трудятся по принципиально новому механизму — присоединяются к белку ClpP, в норме разрушающему неправильно собранные либо поврежденные белки, и заставляет его крушить все белки подряд, выводя бактерию из строя.

Природный антибиотик в опытах на крысах и мышах подавлял туберкулез, кое-какие виды пневмонии, стафилококковые и другие инфекции, но для кандидата в лекарственные препараты — не хватает действенно. В январе 2014 года были опубликованы результаты опробований химически модифицированных ADEP (до тех пор пока — лишь «в пробирке», но очень обнадеживающие). Молекулы ADEP4 в семь раз прочнее связываются с ClpP и уничтожают устойчивые к вторым антибиотикам бактерии в концентрациях от 30 до 1200 меньших, чем природный антибиотик.

Антибиотик без резистентности?

Еще одна интернациональная несколько исследователей под управлением доктора наук Кима Льюиса из Северо-Западного университета в Бостоне (он, кстати, принимал участие и в разработке ADEP) намного дальше продвинулась в поиске новых антибиотиков из некультивируемых микроорганизмов. Микробов они практически по одному заключали в гелевые микрокапсулы, разрешающие приобретать питательные вещества из родной почвы, а позже неспешно переводили размножившиеся бактерии на неестественное питание.

Перебрав десятки тысяч образцов, они выделили 25 самые перспективных кандидатов, самым занимательным из которых был теиксобактин (teixobactin), подавляющий синтез предшественников пептидогликана и тейхоевой кислоты, нужных для создания клеточной стены микробов. Таковой механизм действия убивает сходу двух зайцев: оба этих вещества присутствуют фактически у всех бактерий — значит, теиксобактин, если он пройдет клинические изучения, может оказаться антибиотиком если не универсальным, то как минимум многих действия.

Во-вторых, выработать резистентность к нему будет очень затруднительно: к препаратам, действующим на белки, возможно приспособиться за счет мутаций, а мишени теиксобактина — вещества небелковые. Вправду, опробования «в пробирке» продемонстрировали, что ни золотистый стафилококк, ни туберкулезная микобактерия под действием теиксобактина не смогли образовать ни одной устойчивой к нему бактерии.

В январе 2015 года в издании Nature была опубликована статья об успешных опробованиях теиксобактина на мышах. Грызуны, зараженные смертельными дозами MRSA либо пневмонийного стрептококка, выжили без побочных эффектов. Клинические изучения на добровольцах разработчики собираются начать уже в текущем году.

Не только антибиотики

Имеется еще и бактериофаги (вирусы бактерий) — и простые, каковые не взяли широкого распространения из-за собственной высокой специфичности (определение патогена с точностью до штамма и размножение и подбор вируса требует на пара недель больше времени, чем поход в аптеку за антибиотиком), и в виде заблаговременно составленных «коктейлей», уничтожающих большая часть штаммов определенного вида патогенов, и «троянские». К примеру, несущие генную конструкцию, кодирующую белок Cas9, что разрезает гены, снабжающие устойчивость к антибиотикам (наряду с этим все потомки зараженной бактерии окончательно теряют антибиотикорезистентность). Либо заряженные геном антибиотика, не талантливого пробраться через клеточную стенку бактерий: фаги протыкают ее, вводят в бактерию ДНК, и патоген начинает сам синтезировать ядовитое для себя вещество.

Возможно сохранять надежду и на антимикробные пептиды — цепочки из нескольких десятков аминокислот, талантливые встраиваться в трехмерную структуру микробных белков и нарушать их функцию. К сожалению, по многим причинам их внедрение в практику в ближайщее время не ожидается, но работы в этом направлении ведутся достаточно интенсивно.

Так что нам бы сутки продержаться да ночь простоять — а в том месте, смотришь, очередной финиш света и отменят

Устойчивость по наследству

Гены устойчивости возможно взять посредством вертикального переноса — по наследству от родительской клетки, горизонтального — в следствии конъюгации — необычного полового процесса, при котором бактерии соединяются участками клеточных стенок и обмениваются генами, либо посредством бактериофагов, каковые, разбегаясь из убитой бактерии, смогут совместно со собственными генами прихватить участок микробной ДНК, передать ее следующей зараженной бактерии и умереть под действием бактериального иммунитета.
Как начинается антибиотикорезистентность

1. Из множества бактерий хотя бы пара оказываются устойчивыми к используемому антибиотику.

2. Антибиотики уничтожают чувствительных к ним виновников заболевания и нарушают состав нужной микрофлоры, защищающей организм от зараз.

3. В следствии выжившим патогенным бактериям делается легче плодиться и размножаться.

4. Часть из них передает гены, снабжающие антибиотикорезистентность, вторым бактериям, на которых этот антибиотик при повторном применении не подействует.
Не только бактерии Устойчивость к противомикробным препаратам начинается и у патогенных грибков, вирусов и паразитов. Но основная неприятность угрожающего медицине кризиса — это антибиотикорезистентные штаммы бактерий, и в первую очередь — госпитальные заразы.

Отыскать и стереть с лица земли

Красивое ответ создано группой Мэтью Чана в Наньянском технологическом университете (Сингапур). Простую кишечную палочку ученые перевоплотили в оружие против Pseudomonas aeruginosa — синегнойной палочки, нередкой обстоятельства больничных зараз. В геном «бактерии-бомбы» ввели четырехступенчатую конструкцию.

Первая синтезирует белки-индикаторы, каковые связываются с сигнальными молекулами, снабжающими «чувство кворума» синегнойной другим микробам и палочке-коллективистам, образующим скопления-биопленки, связанные молекулами ДНК. Оказавшийся комплекс запускает сходу три реакции: синтез антимикробного пептида микроцина S, фермента ДНКазы-I, разрушающей биопленку (оба соединения выделяются в вохдух через клеточную мембрану), и комплекса белков, снабжающих перемещение кишечных палочек в направлении большей концентрации «молекул кворума».

В следствии разрушаются и патогены, образующие биопленку, и отделяющиеся от нее микробы. Как и методика выращивания «в клетке» некультивируемых бактерий, данный способ есть принципиально новой платформой, разрешающей создавать новые противомикробные средства.
Бактерицидная бомба

1. Кишечная палочка выделяет белки-индикаторы, каковые демаскируют синегнойную палочку.

2. «Бомба» выделяет вещества, убивающие синегнойную палочку и разрушающие биопленку: происходит «взрыв».

3. Осколки бомбы (кишечная палочка) двигаются в направлении соперника, и цикл начинается опять.

Статья «Антибиотиковый апокалипсис» размещена в издании «Популярная механика» (№149, март 2015).

Знай наших! Об устойчивости к антибиотикам


Похожие статьи, которые вам понравятся: