Антидепрессанты исправляют депрессивную эпигенетику

22.06.2015 Наука и жизнь

Обстоятельство затяжной депрессии возможно в том, что антистрессовые гены не смогут начать трудиться из-за «усыпляющих» эпигенетических меток на их ДНК.

Среди обстоятельств депрессии довольно часто именуют генетические факторы – существуют работы, в которых говорится о наследственной предрасположенности к ней, и, гены виноваты в 40 процентов случаев депрессии у мужчин и в 30 процентов случаев у дам. Очевидно, никаких особых «генов депрессии» эволюция не создавала, легко трансформации, мутации в некоторых генах смогут приводить к такому эффекту – и, кстати, необязательно, что таковой ген перейдёт к человеку по наследству, в полной мере быть может, что трансформации в нём произошли уже при жизни самого депрессивного индивидуума.

Обстоятельство навязчивой депрессии может крыться в молекулярно-генетических неполадках. (Фото Wavebreakmedia ЛТД / Wavebreak Media ЛТД. / Corbis.) Модель сотрудничества эпигенетического фермента ДНК-метилтрансферазы DNMT1 с участком ДНК. (Иллюстрация Enzymlogic / Flickr.com.)‹ ›

Антидепрессанты исправляют депрессивную эпигенетику

Но следом появляются два вопроса. Первый: что это за гены? Разумеется, они должны быть связаны с нейронами, с межнейронными контактами – синапсами, с процессом передачи сигнала между нервными клетками.

Такие гены имели возможность бы кодировать, к примеру, рецепторы для нейромедиаторов, либо же какие-то белки, осуществляющие контроль синтез тех же нейромедиаторов. Мы знаем, что чувство счастья, наслаждения и т. д. появляется при работе определённых нейронных сетей, применяющих для передачи сигнала дофамин и серотонин (и не только их), и потому легко представить, как недостаток в гене, в результате которого серотонина синтезируется меньше, чем нужно, делает нас подверженным депрессии.

Но, иначе, ни один человек не рождается с готовой депрессией, и ни у кого она не продолжается всю жизнь. Дабы она произошла, мы должны пережить какой-то стресс, попасть в негативные условия, каковые каким-то образом передвигают молекулярно-генетический рычажок в «депрессивное положение». И вот тут появляется второй вопрос: как происходит такое переключение?

Учитывая продолжительность депрессий, нейропереключающий эффект от стресса должен быть стабильным, другими словами активность генов обязана измениться на долгое время. А один из самых долгоиграющих способов регуляции – эпигенетические метки.

Отметим, что ген возможно «усыпить» либо «разбудить» посредством химических метильных меток, пришиваемых либо отсоединяемых особыми ферментами прямо на том участке ДНК, в котором заключён данный ген (второй метод эпигенетической регуляции содержится в модификации гистонов – белков-упаковщиков ДНК, помимо этого, имеется и другие методы, но в них мы на данный момент углубляться не будем). Метилирование сохраняется на ДНК довольно продолжительное время, не редкость, что и на всегда.

И ранее уже удалось продемонстрировать, что внешний стресс, кое-какие эпигенетические метки и кое-какие психоневрологические расстройства (та же депрессия) связаны между собой. Иначе, кое-какие антидепрессанты, как выяснилось, также воздействуют на узор эпигенетических модификаций – как у животных, так и у людей.

Исследователи из Университета психиатрии Общества Макса Планка постарались вернуть механизм известного антидепрессанта пароксетина, что, как удалось сравнительно не так давно узнать, вмешивается в эпигенетическую кухню клетки. Чтобы пароксетин показал собственные терапевтические особенности, ему нужен клеточный белок FKBP51, что, среди другого, вовлечён в стрессовый ответ.

Испытания на клетках человека и животных продемонстрировали, что FKBP51 подавляет работу эпигенетического фермента ДНК-метилтрансферазы DNMT1, которая пришивает метильные метки к ДНК. Сотрудничество белков именно и показывает связь между стрессом (FKBP51 – стрессовый белок) и эпигенетическими трансформациями. Пароксетин, как выяснилось, также подавляет работу ДНК-метилтрансферазы (посредством FKBP51), причём в один момент тут возрастала активность гена BDNF, что нужен для преодоления стрессового состояния.

Результаты клеточно-молекулярных опытов подтвердили в опытах с больными, страдающими от клинической депрессии: в случае если в их крови в ответ на добавление пароксетина понижалась активность фермента метилтрансферазы и увеличивалась активность белка BDNF, то таким больным возможно было смело давать данный самый пароксетин – их состояние заметно улучшалось. Результаты изучения размещены в Science Signaling.

Как мы знаем, что присоединение метилов к ДНК подавляет работу генов, отсоединение, напротив, их активирует. В случае если пароксетин посредством FKBP51 подавляет работу эпигенетического метилирующего фермента, то в следствии метильные метки с ДНК должны провалиться сквозь землю, и, как следствие, должны «проснуться» гены, с которыми трудилась метилтрансфераза. По-видимому, BDNF – именно тот ген, что «просыпается» в следствии деметилирования.

Он стимулирует развитие и рост нейронов, и именно в таковой его активности смогут заключаться его антидепрессантные свойства. Другими словами выходит следующая схема: в ответ на стресс белок FKBP51 пробует «разбудить» ген BDNF, дабы тот помог совладать с проблемами, но сделать так не всегда получается, и оттого начинается депрессия; пароксетин же усиливает FKBP51, помогая депрессию преодолеть; и всё это сводится к управлению эпигенетическими модификациями.

По большому счету говоря, пароксетин относится к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина. Считается, что лекарства для того чтобы типа поддерживают в межнейронных синапсах большой уровень нейромедиатора серотонина за счёт того, что не дают ему войти обратно в передающий нейрон; в следствии получается, что сигнал в серотониновых нейронных цепочках (каковые, напомним, реализуют чувство счастья и пр.) не затухает через чур скоро, остаётся интенсивным.

Но со временем начали появляться сомнения в том, что антидепрессатный эффект пароксетина (и других лекарств) всецело описывается вот таким механизмом. Два года назад в Translational Psychiatry показалась статья, в которой говорилось, что пароксетин стимулирует работу 14 генов, ни один из которых не имеет отношения к метаболизму серотонина. Но среди них имеется большое количество таких, каковые несут ответственность за развитие нейронов (как BDNF) и формирование синапсов.

Иными словами, получается, что эффект антидепрессантов этого класса происходит не столько от их способности напрямую поддерживать большой уровень серотонина, сколько от того, что они побуждают нейроны образовывать новые соединения. Такая догадка показалась довольно давно, и как видим, новые эти её лишь подтверждают.

Само собой разумеется, антидепрессанты оказывают помощь не всем и не всегда, и пароксетин тут не исключение. Но и не любая депрессия связана с излишне усердной ДНК-метилтрансферазой. Но тогда, в то время, когда она в самом деле «виновата», пароксетин в полной мере возможно применять, действительно, сперва необходимо совершить анализ на активность как самой метилтрансферазы, так и на активность белка BDNF – как направляться из взятых результатов, оба белка смогут быть хорошими молекулярными маркерами депрессии.

Создатель: Кирилл Стасевич

Источник: nkj.ru

Случайные записи:

Как работают антидепрессанты — Научпок


Похожие статьи, которые вам понравятся: