Интересные темы:

Гаджеты

Немного интересного:

Рак молочной железы: генетика предполагает, а эпигенетика располагает

14.03.2017 Наука и жизнь

Отыскан новый эпигенетический маркер рака молочной железы. Ученые проанализировали 450 тысяч участков метилирования по всему геному 36 пар однояйцевых близнецов с дискордантностью по этому заболеванию.

Общеизвестно, что огромную роль в развитии тех либо иных форм онкологических болезней играются генетические мутации. Обрисованы многие из степени и этих мутаций риска развития неоплазий, которые связаны с ними. Но, не обращая внимания на всю критическую важность «генетической базы», не меньше значительную роль в развитии этих патологий смогут играться эпигенетические процессы.

‹ ›

Эпигенетические трансформации не нарушают последовательности нуклеотидов в ДНК и не передаются по наследству, но за счет химической модификации определенных хромосомных локусов и связанных с ними генов критически изменяют их доступность для транскрипционного аппарата клетки. (Примеры эпигенетических трансформаций – ацетилирование и метилирование гистонов, метилирование ДНК.) Такое эпигенетическое «включение/выключение» генов, например, лежит в базе дифференцировки – приобретения нужного фенотипа – всех типов соматических клеток.Рак молочной железы: генетика предполагает, а эпигенетика располагает И напротив, изменение характерной «эпигенетической маркировки» клетки того либо иного типа ведет к де-дифференцировке либо смене фенотипа (транс-дифференцировке) в второй клеточный тип, к примеру, из эпителия в мезенхиму. Учитывая такие масштабы эффектов эпигенетической регуляции, нетрудно осознать, что нарушения этого процесса смогут приводить к формированию патологий, таких как канцерогенез.

Метилирование ДНК, как один из наиболее значимых механизмов эпигенетической регуляции, был открыт на рубеже восьмидесятых годов прошлого столетия. Сущность этого процесса содержится в конверсии цитозинового нуклеотидного остатка в 5-метилцитозин.

Продолжительное время считалось, что единственным функциональным следствием метилирования есть транскрипционная репрессия генов, потому, что «островки» метилирования, значительно чаще обнаруживаемые в промоторных последовательностях генов, конформационно мешают сотрудничеству этого участка ДНК с протеиновыми транскрипционными факторами, нужными для экспрессии данного гена. Но после этого стало известно, что во многих случаях данный процесс может опосредовать и активацию экспрессии генов. Но, так или иначе, верный паттерн метилирования критически нужен для обычной развития организма и клеточной дифференцировки.

На протяжении же неопластического перерождения картина эпигенетической модификации, в большинстве случаев, изменяется так, что неспециализированный уровень метилирования генома значительно снижается, тогда как регуляторные участки значительно меньшей части генов (значительно чаще, генов-онкосупрессоров), напротив, гиперметилируются и подавляются. Соответственно, в случае если изменение обычного метилирования в каком-либо из генов занимает важное место в развитии определенной формы рака, то установление для того чтобы феномена будет содействовать не только лучшему пониманию патогенеза этого заболевания, но и может оказаться собственного рода эпигенетическим маркером данного заболевания.

Один из таких ранее малоизвестных своеобразных эпигенетических маркеров рака молочной железы, в частности гиперметилирование промоторного участка гена DOK7, удалось найти интернациональной группе ученых, сравнительно не так давно опубликовавшей результаты собственной работы в издании Carcinogenesis.

Рак молочной железы (РМЖ) – самый распространенная форма неоплазии у дам (приблизительно, один случай на девять дам). Наряду с этим лишь в 30 процентов случаев он передается по наследству. Иными словами, в полностью большей части случаев обстоятельством этого болезни становятся эпигенетические изменения и спорадические мутации (см. http://www.nkj.ru/archive/articles/10218/).

Среди последних значительно чаще отмечается гиперметилирование и, как следствие, «глушение» генов BRCA1 и BRCA2, известных онкосупрессоров, участвующих в гомологичной рекомбинации при репарации повреждений ДНК. Открытие этих эпигенетических маркеров разрешило, в свое время, установить, что их носители значительно лучше отвечают на лечение такими химиотерапевтическими агентами, как PARP-ингибиторы и цисплатин, чем остальные пациентки с диагнозом РМЖ. Соответственно, установление эпигенетических маркеров, видящихся при данном заболевании с меньшей частотой, кроме этого имело возможность бы оказать помощь в разработке вторых персонализированных способов лечения.

Для данной цели авторы применили сравнительно не так давно созданный способ сравнения паттернов метилирования у однояйцевых близнецов, удачно примененный в подобных изучениях сахарного диабета системной красной и первого типа волчанки.

Однояйцевые близнецы генетически аналогичны, но на протяжении эмбриогенеза и последующего постнатального развития между ними появляется последовательность фенотипических различий, явление, известное как «дискордантность однояйцевых близнецов». Одним из проявлений дискордантности, в основном определяемой, именно, эпигенетическими трансформациями, возможно развитие какого-либо заболевания у одного из близнецов при отсутствии этого заболевания у другого. При таких условиях, сравнение эпигенетических карт двух близнецов может найти эпигенетические маркеры данного заболевания.

В собственном изучении авторы применяли клетки периферической крови и сравнили 450 тысяч участков метилирования по всему геному 36 пар однояйцевых близнецов с дискордантностью по раку молочной железы. Всего было найдено 403 участка генома с разным метилированием. Как и ожидалось, большинство из них было связано с гипометилированием генома, характерным для раковых болезней.

Из оставшейся части большее внимание было уделено гиперметилированным участкам регуляторных последовательностей 14 генов, продемонстрировавших громаднейшие различия в метилировании. Большая часть этих генов были уже известными участниками патогенеза РМЖ и других раковых болезней. Но канцерогенные функции одного из них, DOK7 (а правильнее, одной из его изоформ, транскрибируемых с другого промотора), продемонстрировавшего именно важнейшие различия в метилировании, были фактически малоизвестными.

Предстоящая проверка возможности применения DOK7 в качестве эпигенетического маркера рака молочной железы, совершённая на послеоперационных примерах РМЖ и культуральных линиях клеток РМЖ, всецело подтвердила найденную корреляцию. Более того, анализ продемонстрировал, что DOK7, как маркер, владеет неповторимыми прогностическими чертями. В частности: гиперметилирование одного из его промоторов в клетках периферической крови возможно найти за пара лет до постановки самого диагноза РМЖ.

Предстоящие изучения в данной области, по словам ученых, будут связаны с выяснением правильных функций DOK7, в частности, той его изоформы, которая синтезируется с гиперметилированного при РМЖ промотора в норме и при канцерогенезе.

Источник: Holger Heyn, F. Javier Carmona, Antonio Gomez, Humberto J. Ferreira, Jordana T. Bell, Sergi Sayols, Kirsten Ward, Olafur A. Stefansson, Sebastian Moran, Juan Sandoval, Jorunn E. Eyfjord, Tim D. Spector, and Manel Esteller. DNA methylation profiling in breast cancer discordant identical twins identifies DOK7 as novel epigenetic biomarker. Carcinogenesis (2012) doi: 10.1093/carcin/bgs321 First published online: October 10, 2012.

На фото:

1. Октябрь – глобальный месяц борьбы с раком молочной железы. Розовая ленточка – эмблема, созданная Глобальной организацией здравоохранения.

2. Дифференциально метилированные участки CpG в парах однояйцовых близнецов, дискордантных по раку молочной железы. (E) bcDMP отличаются эпигенетически, не обращая внимания на аналогичный генетический фон близнецов. Красная точка – «здоровая территория» в раковых кластерах. Уровень метилирования ДНК bcDMP маркирован цветом: желтый – пример с низким уровнем метилирования; красный – пример с большим уровнем метилирования. (F) Иерархический кластерный анализ форм bcDMP в шести главных парах близнецов, дискордантных по РМЖ.

3. Гены, ассоциированные с bcDMP, участвуют в происхождении вторых форм рака (рака поджелудочной железы, хронической миелоидной лейкемии, колоректального рака, мелкоклеточного рака легких). Сетевой анализ.

4. Гиперметилирование DOK7 при раке молочной железы. Анализ образцов ДНК (из крови) здоровых и заболевших РМЖ дам-близнецов.

Создатель: Илья Щеглов

Источник: www.nkj.ru

Случайные записи:

Вебинар \


Похожие статьи, которые вам понравятся:

Tags:  , ,