Синтезирована молекула, селективно и необратимо подавляющая мутантный белок, присутствующий в 30 процентах раковых опухолей

Ученые Юго-западного медицинского центра Техасского университета (University of Texas Southwestern Medical Center) синтезировали молекулу, избирательно и необратимо подавляющую активность мутантного белка, неспециализированного для 30 процентов раковых опухолей.

Врач Кеннет Вестовер.
(UT Southwestern Medical Center)

Эта молекула, SML-8–73–1 (SML), лишает активности продукт гена KRAS – гомолога вирусного онкогена саркомы крыс Кирстена. Данный ген кодирует белок K-Ras, воздействующий на деление клетки. Мутации в K-Ras смогут привести к бесконтрольной пролиферации обычных клеток и превращению их в злокачественные.

Такие мутации отысканы, например, в клетках рака легких, толстой кишки и поджелудочной железы. Помимо этого, больные с мутациями в этом гене менее чувствительны к терапии.

Ученые уже более тридцати лет бесполезно пробуют создать препарат для подавления мутантного K-Ras.

«Не обращая внимания на массу упрочнений со промышленности и стороны науки белки Ras, включая K-Ras, на протяжении многих лет не поддавались действию препаратами», – поясняет начальник изучения врач Кеннет Вестовер (Kenneth Westover), MD, PhD, доцент кафедры биохимии и радиационной онкологии. «Мы занимаемся изучением необратимых ингибиторов как ответом, которое, как нам думается, может проложить путь к разработке K-Ras-ориентированных соединений с терапевтическим потенциалом и, быть может, соединений, мишенью которых будут другие белки семейства Ras, участвующие в развитии рака».

Лаборатория врача Вестовера исследует молекулярные базы рака, имея одновременно с этим целью разработку соединений, нарушающих биологию рака и исходя из этого имеющих терапевтический потенциал. Ген KRAS завлекает особенное внимание ученых, поскольку это чаще всего мутирующий онкоген.

Применяя способ рентгеновской кристаллографии, врач Вестовер и его сотрудники узнали, что происходит при сотрудничестве SML с K-Ras, несущим мутацию G12C, характерную для рака легких, связанного с курением.

Они установили, что SML необратимо связывается с мутантным K-Ras, подавляя активность белка за счет изменения его конформации в открытую неактивную форму, разумеется, неспособную взаимодействовать с нижестоящими эффекторами либо активировать их. SML соперничает с молекулами, с которыми K-Ras взаимодействует естественным образом – GTP (гуанозинтрифосфатом) и GDP (гуанозиндифосфатом), – и сообщение данной молекулы с белком сохраняется кроме того при высоких их уровнях. Именно это свойство делает SML необратимым ингибитором – ни GTP, ни GDP неспособны «скинуть» SML с белка и занять его место.

Взяв на вооружение весов-спектрометрию, исследователи установили, что SML оказывает не только необратимый, но и селективный эффект – взаимодействует только с K-Ras, а не с сотней вторых участников семейства Ras с весьма сходной структурой.

«Мы думаем, что SML может стать первым необратимым и селективным ингибитором K-Ras», – подводит результат врач Вестовер. «Как следующий ход, на данный момент мы занимаемся усовершенствованием молекулы SML с целью проведения изучений на живых раковых клетках и в итоге на животных и людях».

Уникальная статья In situ selectivity profiling and crystal structure of SML-8–73–1, an active site inhibitor of oncogenic K-Ras G12C размещена в издании Proceedings of the National Academy of Sciences.

Рак прикол#1

Похожие статьи, которые вам понравятся:

• Старению добавили новую причину

  С возрастом белки в клетке начинают не хорошо сворачиваться из-за трансформаций в окислительно-восстановительном потенциале в местах сборки протеиновых…

• Мутации в раковых клетках подчиняются эволюционным законам

  Эволюционный подход разрешает выяснить, какие конкретно мутации сейчас необходимы раковой опухоли чтобы выжить, а какие конкретно, напротив, способны…

• Кровеносные сосуды растут от ультрафиолета

  Уничтоженные капилляры возможно вернуть посредством гелевой губки, пропитанной особыми биоактивными молекулами, каковые возможно активировать посредством…